Ghid · Ministerul Sănătății

Ghidul din 27 ianuarie 2017

de diagnostic și tratament în fenilcetonurie

prezumat în vigoare

Data actului: 27 ianuarie 2017
Emitent: Ministerul Sănătății
Publicat în: Monitorul Oficial nr. 246 bis din 10 aprilie 2017
Structură: 0 articole · 88.111 caractere
Sursă: legislatie.just.ro

Textul nu are o structură pe articole recunoscută și este afișat ca atare.

Ordinul nr. 51 din 27 ianuarie 2017

publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 246 din 10 aprilie 2017.

ANEXĂ

GHID DE DIAGNOSTIC ,I TRATAMENT ÎN FENILCETONURIE

Abrevieri

PKU

Fenilcetonurie

DBS

Spot de sânge pe hârtie de filtru specială

Phe

Fenilalanina serică

CHD

Boli congenitale de inimă

PAH

Fenilalanin–hidroxilaza

BH4

Tetrahidrobiopterina

INTRODUCERE

Prezentul ghid a fost elaborat de o echipă de specialiști din centrele regionale de screening, diagnostic și tratament în fenilcetonurie pentru a sprijini personalul medical în luarea decizilor.

Conținutul său precizează standarde, principii care trebuie luate în considerație în managementul unui caz clinic de hiperfenilalaninemie. Materialul din ghid este conceput pentru a fi aplicat la nivel național de către toate unitățile implicate în diagnosticul și tratamentul persoanelor afectate de fenilcetonurie.

La baza materialul prezentat stau doveziile de bună practică medicală prezentate cu menționarea tăriei științifice (Anexa 8) iar formatul acestuia se bazează pe experiența anterioară a I.O.M.C. în redactarea unor ghiduri de practică medicală.

Deși ghidul reprezintă fundamentarea unor practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, acestea nu pot să înlocuiască raționamentul practicianului. În acest context recomandăm ca fiecare practician, care face apel la acest ghid să utilizeze propriul raționament medical pentru a decide metoda de diagnostic și intervenția terapeutică în funcție de particularitățile individiale ale cazului,

opțiunile disponibile, oportunitățiile și limitele instituției medicale de asistență.

Instituțiile și persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informația să fie corectă, redactată cu acuratețe.

Echipa care a elaborat acest ghid își declină responsabilitatea legală pentru:



modalitatea de utilizare sau aplicare a recomandărilor;



deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea ghidului.

Ghidul nu poate fi utilizat în scop publicitar sau în scopul promovării unui produs. Considerăm că informația prezentată în ghid va contribui la:



creșterea calității serviciului medical oferit pacienților cu PKU;



reducerea variațiilor în practica medicală;



reducerea riscului unor incertitudini terapeutice;



armonizarea practicii medicale românești cu principiile medicale internațional acceptate.

Acest ghid clinic va fi revizuit în momentul în care apar dovezi științifice noi care modifică recomandările făcute.

GENERALITĂȚI

Definiție, etiologie

Descrisă pentru prima dată în 1934 de către Fölling, fenilcetonuria (PKU) este o boală metabolică genetică cu transmitere autosomal-recesivă datorată deficitului de fenilalanin-hidroxilază (PAH).

Genetică

Fenilcetonuria (PKU) se datorează mutațiilor genei care codifică fenilalanin-hidroxilaza (PAH) gena situată pe cromozomul 12 (12q22-q24.1). Au fost descrise peste 600 mutații ale acestei gene, dar cea mai frecventă mutație care induce PKU clasică este R408W. Aceasta determină substituirea argininei cu triptofan în molecula PAH. PAH este un homotetramer și interacțiunile diferiților produși mutanți ai genei afectează conformația finală a enzimei, determinând activitate enzimatică reziduală.

Epidemiologia fenilcetonuriei

Fenilcetonuria (PKU) afectează în mod egal ambele sexe.

Incidența fenilcetonuriei variază în funcție de zona geografică și de grupurile etnice.

Incidența globală a fenilcetonuriei (PKU) este 1:20.000 nou-născuți. Cea mai mare incidență este întâlnită la sugarii de rasă albă din Europa: 1:5.000 -1:15.000, excepție făcând Finlanda unde incidența este foarte rară (1:200.000). Sugarii de rasă neagră, asiaticii și hispanicii sunt mai puțin afectați (de exemplu, incidența în Japonia este 1:125.000, în Thailanda 1:200.000 sau 1:900 bolnavi cu retard mental, iar la populația afro- americană 1:50.000). Nu există date cu privire la incidența PKU în Africa.

În SUA, prevalența generală este 1:25.000, iar incidența de 350 cazuri la 1 milion născuți vii.

O incidență crescută este raportată în Turcia (1:2.600 nașteri), Scoția (1:5.300), Estonia (1:8.090), Republica Moldova (1:9.000), Ungaria (1:11.000), Danemarca și Portugalia (1:12.000), Franța

(1:13.500), Anglia

(1:14.300), Norvegia (1:14.500), China și Italia (1:17.000), Canada și Brazilia (1:20.000). În România prevalența este estimată la 1:10.000.

Prevalența medie a purtătorilor (carrier-ilor) la populația caucaziană este 1:50, cu limite între 1:34 în Turcia și 1:173 în Japonia.

Deficitul de biopterină (BH4), coenzima PAH poate genera de asemenea, hiperfenilalaninemie, incidența acestei afecțiuni fiind rară de 1-2% dintre bolnavii cu hiperfenilalaninemie.

Fiziopatologia fenilcetonuriei

În ceea ce privește metabolismul fenilalaninei în mod normal, fenilalanina este transformată în tirozină, iar în continuare, tirozina este oxidată, formându-se fumarat și acetoacetat. La rândul lor, aceștia sunt convertiți în H 2 O și CO 2 .

Conversia fenilalaninei (Phe) în tirozină are loc prin intermediul sistemului de hidroxilare care cuprinde fenilalanin–hidroxilaza (PAH), tetrahidrobiopterina (BH4) și enzimele care servesc la regenerarea BH4 (dihidropterin-reductaza și 4a-carbinolamin-dehidrataza).

În cazul unui deficit de PAH, Phe este metabolizată pe o cale derivativă: prin transaminare este convertită în acid fenilpiruvic care este excretat în urină. Acesta poate fi redus la acid fenil-acetic, fie decarboxilat la acid fenil-acetic care apoi este conjugat la fenilacetil-glutamină.

Diferite studii au demonstrat că există forme în care nu PAH este inactivă, ci coenzima sa. Principala coenzimă inactivă care cauzează PKU este BH4. Aceasta este un cofactor esențial pentru metabolismul fenilalaninei, tirozinei și triptofan monooxigenazei.

În PKU fenilalanina și cataboliții săi se acumulează în lichidele organismului (plasmă, lichid cerebral, urină) în concentrații anormale. Concentrația tirozinei este scăzută comparativ cu cea a fenilalaninei, dar de obicei în limite normale datorită aportului dietetic suficient.

Organul cel mai afectat este creierul, concentrațiile fenilalaninei fiind implicate în apariția retardului în dezvoltare. Diferiți factori sunt implicați în apariția neurotoxicității în PKU: deficitul de tirozină, efectul concentrațiilor crescute de (Phe) asupra transportului diferiților metaboliți prin bariera hemato-encefalică, efectul unui deficit potențial de tirozină asupra metabolismului.

Efectele biochimice ale concentrațiilor crescute de fenilalanină la nivelul creierului sunt multiple și includ inhibarea proceselor metabolice, deficit generalizat al aminoacizilor neutri care conduce la afectarea sintezei proteinelor, precum și deficite de tirozină și triptofan care conduc la deficiențe ale neurotransmițătorilor dopamină și serotonină. Totuși, mecanismul molecular exact care stă la baza distrucției neuronale în PKU nu este încă bine cunoscut. Unele studii susțin că în producerea PKU este implicat și sistemul L-transportor care facilitează difuziunea aminoacizilor neutri prin bariera hematoencefalică. La concentrații normale ale aminoacizilor neutri sistemul carrier al aminoacizilor neutri este aproape saturat și susceptibil pentru inhibiție competitivă. Concentrațiile crescute ale fenilalaninei plasmatice inhibă asimilarea altor aminoacizi neutri cum ar fi tirozina și triptofanul.

În PKU netratată sunt afectate:

-substanța albă cerebrală, leziunile acesteia fiind datorate demielinizării. Pierderea substanței albe este mai vizibilă în regiunile periventriculare.

-substanța cenușie cerebrală, leziunile constând în pierdere neuronală, reducerea mărimii neuronilor și scăderea proceselor dendritice în celulele Purkinje. Anomaliile substanței cenușii pot explica apariția simptomelor în PKU: lezarea cortexului motor și pre-motor poate determina afectarea funcțiilor motorii și reducerea volumetrică a celulelor neuronale în talamus și hipocampus și poate explica anomaliile mentale și cognitive.

Prevenirea complicațiilor invalidante la copiii cu fenilcetonurie se realizaează prin diagnostic precoce urmat de o intervenție terapeutică susținută pe parcursul întregii vieți.

SCREENINGUL NEONATAL AL FENILCETONURIEI

Standard

Argumentare

Standard

Recomandare

Opțiune

Standard

Argumentare

Standard

Argumentare

Standard

Recomandare

Fiecare nou născut trebuie testat prin screening neonatal (5) pentru depistarea

fenilcetonuriei.

Screeningul

neonatal

PKU

este

metodă

care

permite

depistarea

precoce

hiperfenilalaninemiei la un nou născut care aparent este sănătos.

Diagnosticul prin screening neonatal permite instituirea unui tratament specific precoce, încă din primele zile de viață și în consescință prevenirea handicapului neuro-psihomotor indus de această afecțiune (6, 7, 8,14,19).

În România screeningul neonatal pentru fenilcetonurie se realizează la nivel național în 5 centre regionale, activitate finanțată de către Ministerul Sănătății în cadrul Programului Național de Sănătate a Femeii și Copilului (15, 20, 21).

Pentru efectuarea screeningului neonatal PKU medicul trebuie să obțină consimțământul

informat de la mamă, menționat în scris în foaia de observație.

Pentru a-și da consimțământul, medicul trebuie să informeze mama în ceea ce privește

valoarea testului de screening, procedura de screening, semnificația unui rezultat pozitiv, demersurile în situația unui test pozitiv.

Consimțământul informat poate fi adresat special pentru screening neonatal PKU sau poate fi inclus în consimțământul general pentru toate investigațiile efectuate în maternitate incluzând testele de screening.

Recoltarea probei pentru screening PKU trebuie să fie consemnată de medic în foaia de

observație a nou născutului cu menționarea datei recoltării.

Menționarea în biletul de ieșire a nou născutului a efectuării screeningului este o informație de luat în considerație în situația unor evenimente medicale ulterioare care pun în discuție diagnosticul diferențial cu hipotiroidismul congenital.

Recoltarea probei de screening trebuie să respecte cu strictețe normele metodologice (menționate în Anexa 1).

Acuratețea rezultatelor screeningului PKU depinde și de modul de recoltare a probelor,

deficiențele apărute în această etapă pot genera rezultate neadecvate, fals poztive sau fals negative.

Momentul recoltării probei de screening PKU la nou născut este dependent de vârsta

gestațională a nou născutului și starea sa de sănătate.

La nou născuții normoponderali proba de screening va fi recoltată la 48-72h de la naștere,

(1) sau chiar la 24 ore dacă măsurarea fenilalaninei este însoțită de determinarea raportului fenilalanină/tirozină (2).

La subponderali sau nou-născuții hrăniți inițial cu soluții glucozate și electrolitice, fără

Argumentare

Standard

Recomandare

Opiune

Argumentare

Standard Recomandare

Argumentare

Recomandare

Argumentare

Standard

proteine (aminoacizi), medicul vă recomandă recoltarea probei a 3-5 a zi de la introducerea alimentației lactate.

La prematuri se efectuează două recoltări și anume la câteva zile după naștere și la externarea din maternitate.

Dacă nou născutul necesită transfuzie, recoltarea pentru screening se va face în primele 24 de ore de viață și se repetă după 10-14 zile (2).

Creșterea fenilalanineiplasmatice, element necesar în diagnostic, este dependentă de introducerea alimentației cu lapte. În cazul nou născuților hrăniți fără proteine, nu există aportul de fenilalanină necesar creșterii fenilalaninei plasmatice.

În ceea ce privește prematurii aceștia au o imaturitate a sistemului enzimatic ce poate determina o creștere tranzitorie a fenilalaninemiei și implicit un test pozitiv la testul de screening.

Odată

maturarea

sistemului

enzimatic

normalizează

și

valorile fenilalaninemiei plasmatice.

Metoda de screening pe dry spot este considerată cea mai eficientă metodă de screening

neonatal în PKU (5). Proba de screening este recoltată pe bandeleta Guthrie din călcâiul copilului.

După recoltare personalul medical din maternitate trebuie să respecte un protocol de

înregistrare a probelor dry spot care să permită ulterior identificarea acestora.

Medicul poate opta pentru înregistrarea datelor în sistemul informatic on-line MEDILOG

sau pentru completarea manuală a datelor într-un tabel preformat.

Utilizarea sistemul informatic MEDILOG permite realizarea unei baze de date cu copiii testați și ulterior o mai bună și rapidă identificare a copiilor. De asemenea, prin logare instituțiile implicate în screening (maternități, DSP-uri) pot avea un feedback al analizelor.

Probele dry spot vor fi trimise la Laboratorul de Referință regional pentru analiză.

Probele trebuie să fie trimise de la maternitate la laboratorul de referință pentru analiza

în maximum 1 săptămâna de la recoltare și vor fi însoțite în mod obligatoriu de tabelul de identificare extras din sistemul informatic Medilog sau completat manual (Anexa 2).

Trimiterea rapidă a probelor la laboratorul de analiză permite accelerarea procesului de

diagnostic și implicit instituirea tratamentului.

Înregistrarea probelor la Laboratorul de referință se face conform protocoalelor locale ale

fiecărui laborator.

Fiecare laborator are un sistem propriu de înregistrare a probelor. Indiferent de protocolul propus sistemul de înregistrare a datelor trebuie să permită o identificare rapidă și corectă a copiilor.

Medicul sau personalul medical de laborator care identifică probe recoltate incorect va

indica repetarea recoltării.

Argumentare

Recomandare

Opțiune Recomandări

Argumentare

Standard

Argumentare

Standard

Argumentare Recomandare

Standard

Probele recoltate incorect cum ar fi spot cu sânge suprapus în mai multe straturi, sânge insuficient (care nu a dus la umplerea zonei marcate) pot genera rezultate incorecte.

Analiza probelor de screening PKU trebuie să fie efectuată într-un laborator cu dotarea

tehnică adecvată screeningului PKU și personal de specialitate calificat.

Pentru analiza probei de screening sunt necesare echipamente complexe, metodele de screening folosite în prezent fiind metoda fluorimetrică, spectometria de masă, metoda ELISA, (16, 17, 18).

Spectrometria de masă în tandem (MS/MS) este considerată astăzi metoda de selecție

deoarece permite măsurarea precisă și rapidă - nu numai a fenilalaninei ci și a mai multor biomarkeri simultan, din aceeași probă (16, 17). Specificitatea crescută a metodei face ca rezultatele fals negative, și cele fals pozitive să fie reduse (2, 3).

Dacă la testul de screening valorile fenilalaninei sunt

>2mg/dl

sau peste 120 μmol/L testul

este considerat pozitiv și medicul coordonator al centrului de screening trebuie să informeze familia și să orienteze copilul spre un centru de diagnostic și tratament în PKU pentru confirmarea diagnosticului (4).

Fenilalanina crescută la testul de screening ridica suspiciunea diagnosticului de fenilcetonurie.

Testul de screening pozitiv necesită confirmarea diagnosticului într-un laborator de specialitate.

Toate laboratoarele de referință în screening PKU trebuie să pastreze probele reziduale

cel puțin până la următorul control de calitate (9).

Controlul de calitate validează calitatea probelor și implict cea a rezultatelor.

Fiecare centru își stabilește propriul protocol de păstrare a probelor (spoturilor) și a

documentelor însoțitoare (10, 11) și timpul de păstrare.

Folosirea probelor reziduale în cercetare se face numai cu consimțământul scris al ambilor

părinți (12,13). Fac excepție de la această regulă cercetarea solicitată de comisii publice cu atribuții în domeniu, precum și cercetarea efectuată pe probe neidentificabile (2).

DIAGNOSTICUL FENILCETONURIEI

Standard

Argumentare

Un test pozitiv la screeningul neonatal pentru PKU,

trebuie confirmat diagnostic prin

dozarea fenilalaninei plasmatice.

Testul screening este doar un test orientativ, deoarece există posibilitatea unor rezultate fals pozitive.

Recomandare

Argumentare

Standard

Argumentare

Standard

Argumentare Opțiuni

Medicul poate opta și spre asocierea dozării fenilalaninei, a tirozinei și a raportului fenilalanină/tirozină.

Dozarea tirozinei și a raportului fenilalanină tirozină alăturate fenilalaninei plasmatice sunt investigații care aduc un plus diagnosticului mai ales în situația nou născuțiilor cu probleme de alimentație.

Un copil care are fenilalanină plasmatică peste 360 m/moli/l (crescut) este diagnosticat cu hiperfenilalaninemie și trebuie să fie imediat tratat.

Dacă un copil cu fenilcetonurie nu este tratat sau este tratat neadcevat apar manifestări clinice neuropsihice severe, microcefalie, hipo- și hiper-excitabilitate, convulsii. Cu vârsta, dezvoltarea intelectuală și comportamentală este sever afectată, copiii prezentând anxietate, agresivitate, autism, IQ scăzut, dificultăți în procesarea informației, deficiențe de memorie(28).

După ce a fost stabilit diagnosticul cu certitudine medicul trebuie să stabilească forma clinică de boală.

Forma clinică de boală orientează asupra evoluției clinice și a prognosticului.

Medicul poate opta pentru unul din următoarele criterii de stabilire a formei clinice (Anexa 3):

Ib IIb

Argumentare

Recomandare Opțiuni



valoarea fenilalaninei plasmatice la diagnostic;



toleranța la fenilalanină;



evoluția bolii.

Forma clinică de boală depinde de nivelul activității reziduale a enzimei PAH. Activitatea reziduală PAH este asociată atât cu nivelul fenilalaninemiei plasmatice cât și cu toleranța copilului la fenilalanină.

Studii recente au relevat valoarea predictivă a toleranței la fenilalanină la 5 ani și 2,3,4 ani care se corelează cu toleranța la fenilalanină la 10 ani (37).

Stabilirea toleranței la fenilalanină se face în condiții de spitalizare sub atenta supraveghere dietetică (38).

După fenilalanina plasmatică medicul încadrează bolnavul în următoarele forme clinice:

PKU clasic dacă Phe plasmatică este > 1200 micromoli/L;

variante ale PKU dacă Phe plasmatică este între 600 și 1200 micromoli/L;

hiperfenilaninemie ușoară cu Phe sub 600 (360)sau PKU clasică cu fenilalanină plasmatică> 1200;

PKU moderată între 900 și 1200, micromoli/L;

PKU ușoară între 600-900 micromoli/L;

hiperfenilalaninemie ușoară< 600 micromoli/L, (28, 36).

După nivelul toleranței la fenilalanină formele clinice sunt:

PKU clasică cu o toleranță a phe de<21 mg/kg/zi;

PKU moderată cu o toleranță a phe de 21-50 mg/kg/zi;

PKA ușoară cu o toleranță a phe de > 50 mg/kg/zi (36).

IIa

Recomandare

Argumentare

Standard Argumentare

Opțiune

Argumentare

Recomandare

Argumentare

Standard Argumentare

Recomandare

După răspunsul la Sapropterină formele clinice sunt:

PKU;

Deficit de BH4 cu nivel sub 360 micromoli/L ce nu trebuie tratată și peste 360 micromoli/L ce trebuie tratată.

La rândul său pacientul PKU este divizat în responsiv sau neresponsiv la PKU.

Medicul poate recomanda investigații de genetică moleculară pentru identificarea mutațiilor DN, investigție utilă mai ales în situația în care necesitatea inițierii tratamentului nu este clară.

Investigațiile de genetică moleculară deși sunt considerate adjuvante în diagnostic acestea au o importanță epidemiologică și în stabilirea atitudinii terapeutice.

Copiii cu hiperfenilalaninemie trebuie testați pentru deficitul de BH4 (28).

Depistarea deficiențelor de biosinteză și reciclare a cofactorului BH4 este esențială în stabilirea conduitei terapeutice deoarece copiii cu această afecțiune nu răspund la tratamentul dietetic. În această situație trebuie să se administreze

neurotransmițători (dopamină, precursorii de serotonină) și BH4 sintetic (Sapropterină). Acest tratament influențează în mod pozitiv starea pacientului.

Medicul poate opta pentru screeningul de BH4 prin dozarea pterinelor sanguine / urinare precum și a activității dihidropterin reductazei (DHPR) pe spot de sânge sau prin testul de încărcare cu Sapropterină.

La pacienții cu deficit de BH 4 modificările pterinelor sunt identice în sânge și urină. Analiza spotului de sînge (DBS) este mai practică și permite măsurărea pterinelor, activitatea DHPR și a aminoacizilor dintr-o singură probă (14).

Medicul

poate să

recomande testarea PKU

dry spot a copiilor cu retard mental, tulburări de comportament și pigmenție deficitară care nu au fost incluși anterior în programul de screening neonatal pentru PKU, precum și a frațiilor și părinților copiilor diagnosticați cu PKU (mai ales dacă medicul sesizează la aceștia prezența unor deficiențe psihointelectuale).

Și copii diagnosticați tardiv pot beneficia de tratamentul dietetic și medicamentos, situație în care tulburările comportamentale cum ar fi agresivitatea pot fi ameliorate.

Femeile cu fenilcetonurie trebuie să beneficieze de informare și consiliere dietetică înainte de sarcină.

Copiii provenind din mame cu PKU care nu au control metabolic (nivelul Phe serice 120-360 micomol/l) pe toată perioada sarcinii pot prezenta la naștere: malformații cardiace congenitale, microcefalie, dismorfism, retard de creștere intrauterină (28).

Un nivel al Phe matern de peste 1.200micromol/l crește mult riscul de anomalii congenitale la copil (30).

Se recomandă la copii cu hiperfenilalaninemie și PKU care au împlinit vârsta de 4 ani testarea sensibilității la Sapropterină.

IIb

IIa

IIb

Argumentare

Opțiune

Argumente

Recomandare

Standard

Recomandare

Rezultatele testului pot influența atitudinea teraputică în sensul introducerii Sapropterinei alături de dietă în tratament (24,32) fapt ce are ca rezultat creșterea toleranței la fenilalanină, reducerea restricției dietetice și îmbunătățirea calității vieții.

Pentru a evidenția răspunsul la Sapropterină se poate efectua genotiparea.

Genotipul poate fi predictiv pentru răspunsul la Sapropterină, dar corelațiile genotip- fenotip astfel identificate sunt imperfecte.

Răspunsul la Sapropterină nu este prezis cu exactitate de genotip cu excepția acelora cu două mutații nule în trans.

Medicul va recomanda testarea pacienților cu PKU cu o doza zilnică de Sapropterină de 20 mg/ kg corp în condițiile unui aport proteic constant pe toată durata testării. (23, 25,26, 33, 34).

O scădere mai mare a nivelului plasmatic a Phe a fost observată la doze de

mg/kg/zi comparativ cu 5 -10mg/kg/zi (11,25,26).

Medicul trebuie să considere un pacient responsiv la Sapropterină dacă după încărcarea cu BH 4 se constată scăderea concentrației plasmatice de fenilalanină cu cel puțin 30% sau se dublează toleranța la fenilalanină.

La pacienții cu concentrații mai mici de 400 micromoli/L responsivitatea trebuie testată numai după atingerea nivelului plasmatic de Phe > 400micromoli/L,

prin creșterea aportului dietetic de fenilalanină (23, 25,26, 33, 34).

Medicul poate crește aportul de fenilalanină prin liberalizarea dietei pe perioada testării cu condiția menținerii constantă a aportului proteic (menținerea aceluiași meniu zilnic) sau adăugarea unui ou zilnic sau prin adăugarea de fenilalanină.

IIa

ABORDAREA TERAPEUTICĂ ÎN FENILCETONURIE

Dietoterapia

5.1.1

Aspecte nutriționale ale managementului dietetic în deficitul PAH

Standard Recomandare

Terapia dietetică este baza terapiei deficitului de PAH.

La persoanele cu deficit de PAH medicul va recomanda:

- alimentație restricționată în fenilalanină și proteine naturale la care se va asocia o alimentație complementară de proteine sintetice (combinație de aminoacizi lipsită de Phe) (4,11,20) și alimente medicale hipoproteice.

Standard

Argumentare

Recomandare

Standard

Argumentare

Standard

Argumentare

Standard

Recomandare Argumentare

Recomandare

Argumentare

Aportul dietetic de referință pentru indivizii cu deficit PAH este modificat față de cel folosit pentru populația generală în ceea ce privește conținutul de Phe, Tyr și de proteine.

Nivelul fenilalaninei plasmatice la un pacient cu hiperfenilalaninemie este influențat de aportului dietetic de Phe, vârsta pacientului, rata de creștere, starea de sănătate și activitatea reziduală a PAH, (3,4,11,14).

Recomandărilor dietetice specifice pentru Phe, Tyr și proteine la pacientul cu hiperfenilalaninemie se regăsesc în Anexa 4.

Necesarul energetic și de proteine trebuie evaluat individual la pacienții cu fenilcetonurie; aportul proteic la pacienții cu PKU este superior cu 20% față de nivelul de siguranță evidențiat de tabelele OMS FAO 2007.

Nevoile nutriționale de proteine sunt mai mari la persoanele cu deficit de PAH față de necesarul populației în general deoarece suplimente lor proteice sintetice administrate acestor pacienți le diminua biodisponibilitatea și le crește catabolismul.

Consumul de energie variază de la o persoană la alta iar cele mai multe dovezi sugerează că necesarul de energie nu este crescut în deficitul PAH (11,14,20).

La copiii cu hiperfenilalaninemie necesarul de aminoacizi se calculează individual prin însumarea conținutului produselor medicale specifice fără Phe (substituent proteic fără fenilalanină) cu proteinele de origine naturală.

Daca se apelează numai la dieta restricționată în proteine și Phe se ajunge la un aport proteic inadecvat dacă pacientul nu consumă și un aliment medical fără Phe dar bazat pe aminoacizi. Acest aliment medical va suplimenta proteinele, caloriile și alți nutrienți indisponibili (4,11,20).

Substitutul proteic fără fenilalanină (sau cel puțin foarte scăzut în Phe) trebuie să fie distribuit cât mai uniform pe durata a 24 de ore.

Cantitatea zilnică de fenilalanină va fi împărțită la sugar în 5 mese.

Studiile sugerează că distribuirea substituentului proteic cât mai uniform de-a lungul zilei stabilizează concentrațiile Phe pe tot parcursul zilei (9,21).

Pacienții cu deficit PAH pot consuma alimentele medicale hipoproteice, ce provin din alimente naturale modificate în scopul reducerii continutului de proteine și Phe.

Alimente medicale cum ar fi paste, orez și produse de patiserie preparate din amidonuri provenite din grâu și alte cereale, sunt asemănătoare celor normale și prin aceasta ajută la creșterea varietății dietetice, normalizarea

IIb

Standard

Recomandare

Standard

Argumentare

aspectului preparatelor speciale și creșterea complianței la dietă.

Glicomacropeptide pot asigura un aport de proteine naturale cu conținut foarte scăzut de fenilalanină, alimente ce au un gust mai bun decât substituienții proteici clasici și ameliorează complianța la dietă și implicit controlul metabolic (14,4,11,20,22).

Pentru a trata un pacient cu fenilcetonurie medicul trebuie în primul rând să

stabilească toleranța la fenilalanină (38).

Medicul stabilește toleranța la Phe prin raportarea fenilalaninei din sânge la

aportul de Phe din alimentație.

Tolerența la fenilalanină reprezintă aportul alimentar maxim de fenilalanină

care

permite

stabilizarea

și

menținerea

concentrației

plasmatice

de fenilalanină în intervalul de siguranță (38).

Cantitatea de fenilanină tolerată poate fi diferită de la un pacient la altul, în

funcție de tipul mutației genetice a PAH (38).

5.1.2

Tratamentul sugarului și copilului cu fenilcetonurie

Standard

Argumentare

Recomandare Argumentare

Standard Argumentare

Nou născutul depistat cu valori ale fenilalaninei plasmatice mai mari de 360 trebuie tratat cât mai rapid după naștere (1).

Vârsta la care începe tratamentul influențează evoluția pe termen lung a copilului. Astfel s-a constatat că există o relație inversă între vârsta la care este inițiat tratamentul la copilul cu fenilcetonurie și coeficientul său de inteligență (1–3).

Se recomandă inițierea tratamentului în fenilcetonurie, va fi inițiat în mod ideal în primele 7-10 zile de viață, situație considerată ideală (1-3).

Prin screening neonatal este posibil tratamentul să fie inițiat chiar în prima săptămâna de viață situație în care valorile fenilalaninemiei pot să ajungă în limite normale (corespunzătoare intervalulului de referință) în primele 2 săptămâni de viață (1,2,4).

Tratamentul la copilul cu fenilcetonurie constă în regim dietetic restrictiv în fenilalanină asociat cu un mix de aminoacizi fără fenilalanină.

Regimul dietetic restrictiv în fenilalanină va determina reducerea fenilalaninei plasmatice, iar adausul de aminoacizi va asigura aportul necesar de aminoacizi pentru creștere și dezvoltare.

IIa C

Standard

Argumentare

Opțiune

Standard

Recomandare

Opțiune Recomandare

Standard Argumentare

Recomandare

La sugarul cu PKU regimul dietetic este inițiat prin suprimarea totală a

aportului

alimentar de Phe pe o durată limitată și asigurarea nevoilor nutritive prin adăugarea unui mix de aminoacizi îmbogățit cu tirozină și alți micronutrienți (vitamine și minerale). În această perioadă aportul energetic va

fi de 120kcal/kg corp/zi și cel proteic de 3,5g/kg corp/zi (3).

Suprimarea totală a aportului alimentar de fenilalanină va determina scăderea

rapidă a concentrației plasmatice a acestui aminoacid, iar alimentația cu formula specială de aminoacizi, fără fenilalanină va asigura necesarul de aminoacizi.

Durata restricției totale variază între 1 și 7 zile (3), în funcție de valoarea

concentrației serice a Phe plasmatice din momentul stabilirii diagnosticului (Anexa 5).

Alimentația cu lapte de mamă sau formula infant pentru sugari se va relua în

momentul când fenilalină plasmatică a ajuns la valorile nomale de referință.

Medicul va introduce progresiv cantități calculate de fenilalanină având ca

sursa laptele de mamă sau formula infant adaptată vârstei la care se adaugă mixul de aminoacizi fără fenilalanină.

Cantitatea de fenilalanină introdusă inițial depinde de valoarea concentrației

serice de fenilalanină la stabilirea diagnosticului (Anexa 6).

Dacă fenilalanina plasmatică inițială este de 6-10 mg% se reia aportul de

fenilalanină cu 70 mg/kg corp/zi.

La o fenilalanină plasmatică inițială de 10-30 mg% se reia aportul de fenilalanină de 55 mg/kg/zi.

În situația unei fenilalanine plasmatice peste 30 mg% se recomandă reluarea aportului de fenilalanină cu 24-45 mg/kg/zi.

Medicul trebuie să consilieze mama pentru ca aceasta să alapteze.

Rezultatele tratamentului pe termen lung s-au dovedit a fi mai bune printre

copiii alăptați, comparativ cu cei hrăniți cu formulă (5–7).

Superioritatea alaptării rezidă din faptul că laptele matern este scăzut în Phe și este una dintre cele mai bune surse naturale de BH4 coenzima PAH (5-7).

La sugarul alimentat cu lapte de mamă sau formula infant, cantitate zilnică de

fenilalanină din alimentație, va fi împărțită în 5 mese, ordinea administrării

Recomandare

Argumentare

Recomandări

Opțiune

alimentelor fiind:



sugarul alăptat va primi formula specială PKU calculată și sân;



sugarul alimentat artificial va primi formula infant calculată în funcție de toleranță și formula specială PKU (11).

Sugarii cu valori serice ale fenilalaninei între

120-360 μmol/L

nu necesită

tratament dietetic dar medicul trebuie să monitorizeze fenilalanina plasmatică în primii 2 ani de viață ca și la cei cu dietă.

Monitorizarea fenilalaninei plasmatice asigură medicul, că nivelul seric de Phe nu crește peste limita de siguranță.

La sugarul diversificat se menține restricția proteică, proteinele naturale

provenind atât din lapte cât și din legumele și fructele, recomandate pentru vârstă, calculate în funcție de toleranța la Phe. În consecință aportul alimentar

de proteine se calculează în funcție de toleranța la fenilalanină și include: alimente naturale, mixul de aminoacizi și alimente hipoproteice specifice.

În schemele dietetice cantitatea de alimente naturale nemodificate este

calculată prin metoda echivalenței dintre fenilalanină și proteine sau a tabelelor cu compoziția în Phe și proteine a alimentelor (Anexa 7).

Restrictia proteică și de Phe presupune:



excluderea alimentelor cu conținut proteic crescut (carne și preparate din carne, pește, ouă, brânză, cacao, soia, cereale, alune, nuci, paine, paste făinoase, sucuri cu aspartam);



consumul în cantitate limitată a alimentelor cu conținut moderat de proteine (lapte, iaurt, smântână, frișcă, orez, cartofi, morcovi, gulii, varză, conopidă, spanac, roșii, ardei, castraveți, portocale, banane, mere, avocado, pere, piersici);



consumul în cantități normale, dar nu excesiv de alimente cu conținut redus de proteine și PHE (zahăr, ulei, margarină, gem, miere, sirop natural, amidon din porumb sau cartof).

5.1.3

Durata dietoterapiei la pacienții cu PKU

Standard Argumentare

Tratamentul PKU este necesar pe toată durata vieții .

Scopul tratamentului PKUeste de a menține controlul metabolic optim al Phe,

pentru care o dietă cu restricție de Phe, inclusiv alimente și produse medicale cu conținut scăzut de proteine sunt necesare pentru toată viața. Există dovezi solide care sprijină ideea că tratamentul și menținerea controlului metabolic pe durata întregii vieți sunt esențiale pentru persoanele cu deficit de PAH

Strandard

Argumentare

Standard

Recomandare

(4,11–14).

Tratamentul trebuie să fie individualizat în funcție de toleranța pacientului la

Phe.

Este esențial ca tratamentul să fie adaptat pacientului, deoarece spectrul clinic al deficienței PAH sunt largi, iar nevoile pacienților variază considerabil pe durata întregii vieți (4).

Copilul peste 4 ani cu PKU trebuie testat la Sapropterină pentru a evidenția

sensibilitatea la acest preparat (4,9,11,14,20).

Se recomandă introducerea unui tratament medicamentos cu Sapropterină la

copiii responsivi la testul de încărcare cu Sapropterină. În aceste cazuri tratamentul dietetic se adaptează în funcție de toleranță la fenilalanină.

Copiii peste 19 ani și adulții vor fi de asemenea testați la Sapropterină.

5.1.4

Terapia dietetică în sarcină și post-partum

Standard

Argumentare

Recomandări

Standard

Argumentare

La femeie cu PKU preconcepțional este obligatorie menținerea nivelurilor de Phe maternă < 360 μmol/l.

S-a demonstrat o relație lineară între nivelurile Phe materne > 360 μmol/l în timpul perioadei gestaționale și IQ mai scăzut al fătului în dezvoltare.

Nivelurile Phe sangvine crescute în primele 8-10 săptămâni de gestație sunt asociate cu un risc crescut de CHD și retard de creștere fetală(4,11,20).

Efectele adverse ale Phe crescute asupra fătului în dezvoltare atrage atenția în ceea ce privește necesitatea intervenției în timpul sarcinii, cu sublinierea importanței controlului și a intervenției preconcepționale.

Femeile care devin însărcinate fără control al Phe adecvat au indicație de întrerupere a sarcinii (4,11,20).

Nivelul Phe pe perioada sarcinii trebuie să fie cuprins în intervalul 60-360 μmol/l.

Phe este transportată prin placentă și determină niveluri fetale care sunt mai crescute decât nivelurile sangvine materne. Datele curente sprijină un ideal pentru nivelurile Phe materne de 60-360 μmol/l. Deși studiile au arătat că nivelurile de Phe de 100 μmol/l sunt sigure în timpul gestației, există teama că

IIb

Standard

Argumentare

Standard

Recomandare Argumentare

Standard Argumentare

Standard

Argumentare

Standard

Argumentare

nivelurile Phe materne persistent scăzute, mai ales în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru, pot fi asociate cu risc crescut de deficit de creștere intrauterină.

Femeia gravidă cu PKU trebuie să beneficieze de restricție de alimente bogate în fenilalanină la care se adaugă alimente medicale speciale.

Nu toate suplimentele dietetice disponibile pentru pacienții cu deficiență PAH sunt protrivite pentru folosire în timpul sarcinii. De asemenea, vitaminele prenatale standard asociate cu alimentele medicale pentru deficiență PAH pot determina exces de vitamine, care la rândul lor pot genera defecte la naștere. De asemenea, studiile au arătat că aportul scăzut de vitamina B12 poate contribui la un risc crescut de CHD (4,11,20).

Gravida necesită testare frecventă a fenilalaninei și ajustarea dietei în funcție de nivelul acesteia.

Aportul de vitamine și minerale trebuie, de asemenea, monitorizat.

Necesarul matern de Phe se modifică semnificativ pe durata sarcinii. O dietă foarte restrictivă ar trebui evitată deoarece aportul inadecvat proteic și caloric poate contribui la niveluri crescute ale Phe materne. Nivelurile anormale de Tyr nu au fost asociate cu apariția CHD (4,11,20).

Mamele cu deficiență PAH pot alăpta în siguranță.

Nu există contraindicații pentru alăptare. Sugarii neafectați de deficiența PAH sunt capabili să metabolizeze fără dificultate nivelurile ușor crescute de Phe din laptele matern (4,11).

Mamele

deficiență

PAH

trebuie

mențină

postpartum

dietă restricționată în Phe, la care se asociază suplimente proteice și alimentele hipoproteice.

Necesarul de Phe maternă post-partum va scădea față de cel din trimestrul II. Dieta restricționată și consumul de alimente speciale trebuie însă continuate și pe perioada alaptării copilului (4,11).

Monitorizarea metabolică și nutrițională atentă a femeii cu PKU trebuie să continue după naștere.

Evaluarea periodică a nivelului Phe și folosirea alimentelor medicale permite asigurarea controlului metabolic. În plus utilizarea alimentelor medicale furnizează necesarul crescut de calorii și proteine pentru a sprijini procesul de alăptare (640 kcal/zi și 25 g proteine/zi) (4,11,14,20).

IIb

5.1.5

Tratament medicamentos (Diclorhidratul de Sapropterină)

Standard

Argumentare

Standard

Argumentare

Opțiune

Argumente

Recomandare

Opțiune

Administrarea de Sapropterină duce la creșterea toleranței la Phe din dieta și/sau

ameliorarea

simptomelor

clinice

persoanele

responsive

la Sapropterină atât la copii cât și la adulți.

Sapropterina

este

formă

sintetică

cofactorului

natural, tetrahidrobiopterină. Deși nu au deficit de tetrahidrobiopterină endogenă, anumiți pacienți cu deficiență PAH care au o anumită activitate enzimatică reziduală

răspund

administrarea

Sapropterină

creștere

a metabolizării Phe în Tyr. Aproximativ 25-30% din pacienții cu deficiență PAH răspund la testarea cu Sapropterină (4,23,24).

Studiile de eficacitate ale tratamentului cu Sapropterină au dovedit o creștere a

toleranței

fenilalanină

și

îmbunătățire

calității

vieții pacienților(4,11,14,20).

În timpul studiilor clinice, nu au fost identificate efecte adverse severe ale Sapropterinei.

Răspunsul pacientului cu PKU la tratamentul cu Sapropterină trebuie documentat printr-o testare prealabilă a sensibilității la acest preparat.

Fiecare pacient cu deficiență PAH trebuie să beneficieze de un test de încărcare cu Sapropterină pentru a evalua responsivitatea.

Răspunsul la Sapropterină nu este prezis cu exactitate de genotip cu excepția acelora cu două mutații nule în trans.

Efectuarea investigațiilor genetice pot fi utile decelării răspunsului la Sapropterină.

Genotipul poate fi predictiv pentru răspunsul la Sapropterină, dar corelațiile genotip-fenotip astfel identificate sunt imperfecte.

S-a observat că pacienții cu deficit PAH răspund la tratamentul cu Sapropterină în proporție de 25-30% ( 4).

Testarea se face in mod obisnui

la copilul în vârstă de peste 4 ani (4,9,11,14,20) și la adult. Ultimile date recomanda posibilitatea testarii de la nastere.

Medicul poate opta pentru un test de încărcare la Sapropterină la (BH4) la 48 ore (anexa 8) sau la un test prelungit timp de 1-4 săptămâni (23, 25,26, 33,

IIb

I b

IIb

Recomandare

Standard

Argumentare

Recomandare

Argumentare

Opțiune

Argumentare

Standard

Argumentare

Opțiune

34).

Se recomandă medicului să utilizeze pentru testarea pacienților cu PKU o doză zilnică de Sapropterină de 20 mg/kg corp (23, 25,26, 33, 34) și să mențină copilului un aport proteic constant pe toată durata testării.

La pacienții cu concentrații mai mici de de 400 micromoli/L responsivitatea trebuie

testată

numai

după

atingerea

nivelului

plasmatic

Phe

> 400micromoli/L, situație care se obține prin creșterea aportului dietetic de fenilalanină (23, 25,26, 33, 34).

La pacienții responsivi se recomandă tratamentul cu Sapropterină în doza de 20 mg/kg/zi administrată în doză unică dimineața.

Se optează pentru doza 20 mg/kg/zi ținând cont că se constată o mai mare scădere a nivelului plasmatic a Phe la această doză comparativ cu 5 - 10mg/kg/zi (11,25,26).

Orice combinație terapeutică care facilitează menținerea nivelului adecvat de Phe este acceptată.

Pentru pacienții care sunt capabili să-și mențină controlul nivelului sangvin de Phe doar cu management dietetic, beneficiul major al tratamentului cu Sapropterină este creșterea toleranței la Phe, ceea ce permite creșterea aportului de proteine naturale în alimentație. La anumiți pacienți tratați cu Sapropterină, creșterea Phe dietetică poate fi substanțială (de 2 sau 3 ori peste limita de bază) fapt ce are un impact major asupra calității vieții. (4,11, 17,20).

La pacienții cu PKU diagnosticați și tratați tardiv cu deficit de PAH, cu afectare cognitivă

severă,

trebuie

încercat

tratament

medicamentos

cu Sapropterină pentru cel mult 6 luni.

La această categorie de pacienți, pe baza unor dovezi care sugerează că ei pot prezenta ameliorări ale comportamentului, simptomatologiei psihice și controlul convulsiilor, o încercare de tratament medicamentos poate fi luată în calcul (4, 10,11,24).

Tratamentul pentru 6 luni este recomandat la acești pacienți timp în care va fi monitorizat nivelului Phe sangvin și cu observarea atentă a simptomatologiei persoanei afectate de către familie sau îngrijitori.

I b

IIa

IIb

Recomandare

Standard Argumentare

Recomandare

Întreruperea poate fi luată în considerare dacă nu sunt demonstrate beneficii după acest timp (4,10,11,24).

Se poate efectua, un test de încărcare cu Sapropterină în timp ce pacientul

este pe dietă nerestricționată.

Sapropterină este un medicament ce poate fi folosit și în timpul sarcinii.

Nu există dovezi ale teratogenității Sapropterinei sau efecte adverse ale acesteia în sarcină (4,11,27).

Răspunsul la Sapropterină ar trebui determinat înainte de sarcină pentru a

evita fluctuațiile nivelului de Phe induse de sarcină sau dificultatea în interpretarea responsivității.

5.1.6

Tratamentul în condiții speciale

Recomandare

Argumentare

Recomandare

Standard Argumentare

La pacienții cu deficit de PAH netratați sau care au intrerupt dieta, având afectare cognitivă severă medicul va recomanda dietoterapia specifică, mai ales dacă pacienții se confruntă cu tulburări grave de comportament.

Pacienții cu deficit PAH netratat sau tratat târziu pot beneficia de pe urma instituirii terapiei (4).

De asemenea, pacienții care au oprit terapia vor experimenta îmbunătățiri neuropsihice odată cu reinstituirea terapiei (4,11).

Introducerea dietei specifice la acești pacienți trebuie făcută progresiv până când nivelul sangvin al Phe ajunge în intervalul de referință.

Pentru pacienții de toate vârstele nivelul de referință al Phe sub tratament este de 120-360 μmol/l.

În timp ce dovezile publicate privind efecte adverse la tratarea pacienților cu niveluri ale Phe între 360-600 μmol/l au fost neconsistente, nu există dovezi convingătoare că aceste niveluri nu ar avea efecte clinice. Este, de asemenea, necunoscut faptul dacă adulții cu niveluri de 360-600 μmol/l, fără restricție de Phe, necesită terapie (3,4,11,20).

IIb

MONITORIZARE

Standard

Argumentare

Recomandare

Argumentare

Medicul trebuie să monitorizeze fenilalanină plasmatică la pacientul cu PKU, copil sau adult toată viață.

La copilul cu PKU dezvoltarea normală și integrarea psihosocială adecvată vor fi realizate numai dacă valoarea fenilalaninei este menținută în următoarele limite:



copil sub 10 ani 120-360 micromoli/L (39,40,41);



adolescent 120-600 micromoli/L (39);



copil peste 16 ani și adult 450-1.200 micromoli/L.

Monitorizarea fenilalaninei plasmatice va fi realizată în funcție de vârstă după cum urmează (42):

sugar până la 1 an.

bilunar;

copil 1 - 3 ani.

lunar;

copil 4 - 9 ani

trimestrial;

copil 10 - 15 ani

lunar;

adult

lunar.

Monitorizarea

fenilalaninei

permite

identificarea

depășirii

limitelor

de siguranță pentru fenilalanină (exces/deficit de fenilalanină). Toleranța la fenilalanină este un indicator al adaptării dietei.

Când se constată concentrații plasmatice ale fenilalaninei care depășesc intervalul de siguranță, readucerea fenilalaninei în intervalului de siguranță, se face prin ajustarea progresivă a dietei

în sensul dorit, cu modificări mici, pentru a se evita variații importante ale valorilor Phe.

Creșterea nivelului fenilalaninei este cauzată cel mai frecvent de excesul alimentar de fenilalanină (neînțelegerea dietei, noncomplianță la dietă, prescrierea excesivă a fenilalaninei din diete). Alte cauze pot fi infecții, traumatisme, aport insuficient de proteine și/sau energie.

Scăderea concentrației plasmatice a fenilalaninei sub intervalul de siguranță poate fi cauzată de prescripția insuficientă de proteină și fenilalanină dietetică, neînțelegerea alcătuirii dietei, inapetență.

Valori scăzute sub 25-30 miocromoli/L pot conduce la scăderea apetitului, scăderea ritmului de creștere staturală și creșterea concentrației plasmatice a fenilalaninei prin degradarea proteinelor musculare. Deficitul prelungit de fenilalanină poate duce la retard mental, oprirea creșterii, anemie osteopenie (7).

IIa

Standard Recomandare

Opțiune

Recomandare

Argumentare

Medicul trebuie să monitorizeze clinic pacientul PKU indiferent de vârstă.

În cadrul examenului clinic medicul va evalua dieta, activitatea fizică, greutatea,

circumferința

craniană

copii,

înălțimea,

BMI,

dezvoltarea neuropsihică (la copii), integrarea psihosocială (46, 47).

Monitorizarea dietetică se realizează timp de 3 zile urmată de calcularea aportului energetic, de aminoacizi, glucide, lipide.

Monitorizarea alimentației are o valoare deosebită și în situația în care pacientul este tratat cu Sapropterină.

În unele cazuri copiii PKU deși au un QI normal aceștia prezintă deficit de atenție,

hiperchinezie,

autonomie

scazută,

probleme

școlare

și

de comportament. În ceea ce privește adulții aceștia pot avea un deficit în funcția executivă,

deficiențe

în

controlul

motricității,

modificări

neurologice, spasticitate, modificări emoționale și boli psihice (39,48,49).

Dacă ancheta dietică arată un aport dietetic suboptimal de aminoacizi medicul va recomanda suplimentarea investigațiilor prin dozarea aminoacizilor, a vitaminelor (vitamine vit. A, C, E coenzima Q 10, vit B 2, B 6, B 12, și folați, vit D) de micronutrienții, (calciul, fosforul, seleniul, zincul), feritinei, albuminei colesterol HDL/LDL–colesterol, homocisteina, ac grași, ac. metilmalonic.

Medicul va solicita și investigații pentru evidențierea mineralizării oaselor la adolescent.

Dacă fenilalanina este în limite normale nu este necesară suplimentarea investigațiilor.

Monitorizarea clinică va fi efectuată cu următoarea frecvență (42):

sugar - 3 ani

la 3 luni;

copil 4 - 9 ani

la 6 luni;

copil 10 -15 ani

la 6 luni;

adult

la 6 luni.

În cazul pacienților aflați în tratament cu Sapropterină medicul va recomanda o evaluare lunară a toleranței la fenilalanină pe baza stabilirii concentrației plasmatice la Phe în condițiile unei relaxări alimentare progresive realizată prin creșterea aportului dietetic de proteine naturale.

Tratamentul cu Sapropterină conduce la creșterea toleranței la fenilalanină ceea ce permite o creștere a aportului dietetic de proteine naturale de până la 2-3 ori față de nivelul inițial. Ca urmare a tratamentului dieta se relaxează sau chiar se poate renunța la dietă, îmbunătățindu-se în mod simțitor calitatea vieții pacienților (24).

B B

IIb

Recomandare

Argumentare

Evaluarea și monitorizarea pacientului cu fenilcetonurie trebuie să fie

efectuată de o echipă interdisciplinară formată din pediatru, neonatolog, nutriționist, neuropsihiatru, psiholog, dietetician.

Complexitatea diagnostică, evolutivă și terapeutică în fenilcetonurie necesită conlucrarea personalului medical din diferite specialități, fiecare aducându-și contribuția în realizarea unui managment personalizat al persoanei afectate.

BIBLIOGRAFIE

Screeningul neonatal

1. Vockley J, Andersson HC, Antshel KM et al (for the American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Commetee). Phenilalanine hydroxylase deficiency - diagnosis and management guideline. Genetics in Medicine (Official journal of the American College of Medical Genetics and Genomics), Vol. 16, Nr.2, Feb 2014

2. Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C. Phisician’s Guide to the Diagnosis, Treatment and Follow-up of Inherited Metabolic Diseases. Springer Verlag ed, Berlin –Heidelberg, 2014: p 719-735

3. Sarafoglou Kyriakie et all. Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolism. McGraw-Hill, 2009: p 165

4. McHugh D. Clinical validation of cut-off target ranges in newborn screening of metabolic disorders by tandem mass spectromtery: a worlwide collaborative project. Genet Med 2011; 13:230-254

5. Hannon WH, De Jesus V, Ballance LO, et al. Blood collection on Filter Paper For Newborn Screening Programs- Approved Standard – Sixth Edition. Wayne, PA: Clinical Laboratory Standars Institute; 2013 [CLSI document NBS01-A6]

6. Newborn Screening Task Force, American Academy of Pediatrics. Serving the family from birth to the medical home. Newborn Screenig: a blueprint for the future. Pediatrics.2000; 106(suppl): S383-S427

7. American College of Medical Genetics, Newborn Screening Expert Group. Newborn Screening: toward a uniform screening panel and system. Genet. Med. 2006; 8( suppl 1): 1S-252S

8. Kemper AR. Green NS, Calonge N, et al. Decision –making process for conditions nominated to the recommended uniform screening panel: Statement of the US Departement of Health and Human Service Secretarty’s Advisory Committee on Heritable Disorders in Newborn and Children. Genet Med.2014; 16(2): 183-187

9. Therrell BL Jr, Hannon WH. Newborn dried blood spot screening: residual specimen storage issues. Pediatrics.2012; 129(2): 365-366

10. Rothwell EW, Anderson, RA, Burbank MJ, et al. Concerns of newborn blood screening advisory committee members regarding storage and use of newborn screening blood spots. Am J Public Health. 2011; 101(11) : 2111-2116

11. Therrell BL Jr, Hannon WH, Bailey DB Jr, et al. Committee Report; considerations and recommendations for national guidance regarding the retention and use of residual dried blood spot specimens after newborn screening. Genet Med. 2011;13(7): 621-624

12. Bombard Y, Miller FA, Hayeems RZ, et al. Citizens’ values regarding research with stored samples from newborn screening in Canada. Pediatrics.2012; 129(2): 239-247

13. Botkin JR, Lewis MH, Watson MS , et al. Parental permission for pilot newborn screening research: guidelinesfrom the NBSTRN. Pediatrics .2014, 133(2); e410-e417

14. Loeber JG, Burgard P, Cornel MC, et al. Newborn screening programmes in Europe; arguments and efforts regarding harmonization. Part 1.From blood spot to screening result. Inher Metab Dis.2012; 35: 603-611

15. Groselj U, Tansek MZ, Smon A, et al.Newborn screening in southeastern Europe . Mol Genet Metab.2014; 113(1-2) : 42-45

16.

Al Riyami S, Al Maney M, Joshi SN, Bayuomi R. Detection of inborn errors metabolism using tandem mass spectrometry among high-risk Omani patients. Oman Med J.2012 27(6): 482-485

17. Abdel-Hamid M, Tisocki K, Sharaf L, Ramadan D. Develoment, validation and application of tandem mass spectrometry for screening of inborn metabolic disorders in Kuwaiti infants. Med Princ Pract. 2007; 16(3): 215-221

18. Gonzalez EC, Frometa A, del Rio L, et al. Cuban neonatal screning of phenylketonuria using an ultramicrofluorometric test.Clin Chim Acta.2009; 402(1-2): 129-132

19. Zhan JY, Qin YF, Zhao ZY. Neonatal screening for congenital hypothyroidism and phenylketonuria in China. World J Pediatr. 2009; 5(2): 136-139

20.

Loeber JG. Neonatal screeniong in Europe : the situation in 2004. J Inherit Metab Dis. 2007: 30(4): 430- 438

21.

Bodamer OA, Hoffaman GF, Lindner M. Expanded newborn screening in Europe 2007. J Inherit Metab Dis. 2007; 30(4): 439-444

Diagnostic și tratament

NIH Consensus Statement Online. Phenylketonuria: Screening and Management. 2000;17(3):1-27

2. Abadie V, Berthelot J, Feillet F, Maurin N, Mercier A, Ogier de Baulny H, et al. [Management of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia: the French guidelines]. Arch Pédiatrie Organe Off Sociéte Fr Pédiatrie. mai 2005;12(5):594-601

Blau N, Bélanger-Quintana A, Demirkol M, Feillet F, Giovannini M, MacDonald A, et al. Management of phenylketonuria in Europe: survey results from 19 countries. Mol Genet Metab. februarie 2010;99(2):109-15

4. Vockley J, Andersson HC, Antshel KM, Braverman NE, Burton BK, Frazier DM, et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. 2014;16(2):188-200

Ahring K, Bélanger-Quintana A, Dokoupil K, Gokmen Ozel H, Lammardo AM, MacDonald A, et al. Dietary management practices in phenylketonuria across European centres. Clin Nutr Edinb Scotl. 2009;28(3):231-6

Giovannini M, Agostoni C. Fatty acid metabolism in phenylketonuria. In: Blau N, editor. PKU and BH4: advances in phenylketonuria and tetrahydropterin. Heil- bronn: SPS Publications. 2006. p. 232-50

Motzfeldt K, Lilje R, Nylander G. Breastfeeding in phenylketonuria. Acta Paediatr Oslo Nor 1992 Suppl. 1999;88(432):25-7

Van Rijn M, Bekhof J, Dijkstra T, Smit PGPA, Moddermam P, van Spronsen FJ. A different approach to breast-feeding of the infant with phenylketonuria. Eur J Pediatr. 2003;162(5):323-6

Cleary M, Trefz F, Muntau AC, Feillet F, van Spronsen FJ, Burlina A, et al. Fluctuations in phenylalanine concentrations in phenylketonuria: a review of possible relationships with outcomes. Mol Genet Metab. decembrie 2013;110(4):418-23

10. Lee PJ, Amos A, Robertson L, et al. Adults with late diagnosed phenylketonuria and severe challenging behavior: a randomized placebo-controlled trial of phenylalanine-restricted diet. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(6):631-5

11. Camp KM, Parisi MA, Acosta PB, Berry GT, Bilder DA, Blau N, et al. Phenylketonuria Scientific Review Conference: state of the science and future research needs. Mol Genet Metab. iunie 2014;112(2):87- 122

12. Van Spronsen FJ, Burgard P. The truth of treating patients with phenylketonuria after childhood: the need for a new guideline. J Inherit Metab Dis. decembrie 2008;31(6):673-9

13. Demirkol M, Gizewska M, Giovannini M, Walter J. Follow up of phenylketonuria patients. Mol Genet Metab. 2011;104 Suppl:S31-9

14.

Blau N, van Spronsen FJ. Disorders of Phenylalanine and Tetrahydropterin Metabolism. Blau N, Duran M, Dionisi-Vinci C (Eds) Physician`s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-up of Inherited Metabolic Diseases [Internet]. Heidelberg: Springer; 2014. p. 3-23. Preluat în din: DOI 10.1007/978-3- 642-40337-8

15. Brumm VL, Bilder D, Waisbren SE. Psychiatric symptoms and disorders in phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2010;99 Suppl 1:S59-63

16. Smith I, Knowles J. Behaviour in early treated phenylketonuria: a systematic review. Eur J Pediatr. octombrie 2000;159 Suppl 2:S89-93

17. Sullivan JE, Chang P. Review: emotional and behavioral functioning in phenylketonuria. J Pediatr Psychol. iunie 1999;24(3):281-99

18. Burton BK, Leviton L, Vespa H, Coon H, Longo N, Lundy BD, et al. A diversified approach for PKU treatment: routine screening yields high incidence of psychiatric distress in phenylketonuria clinics. Mol Genet Metab. ianuarie 2013;108(1):8-12

19. Simon E, Schwarz M, Roos J, Dragano N, Geraedts M, Siegrist J, et al. Evaluation of quality of life and description of the sociodemographic state in adolescent and young adult patients with phenylketonuria (PKU). Health Qual Life Outcomes. 2008;6:25

20. Singh RH, Rohr F, Frazier D, Cunningham A, Mofidi S, Ogata B, et al. Recommendations for the nutrition management of phenylalanine hydroxylase deficiency. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. februarie 2014;16(2):121-31

21. British Guidelines for PKU Management. Report of Medical Research Council Working Party on PKU based on Cockburn, F., et.al. Recommendation on the dietary management of phenylketonuria, Report of the Medical Research Council Working Pary on PKU. Archives of Disease in Childhood. 1993

22. Pimentel FB, Alves RC, Costa ASG, Torres D, Almeida MF, Oliveira MBPP. Phenylketonuria: protein content and amino acids profile of dishes for phenylketonuric patients. The relevance of phenylalanine. Food Chem. 15 aprilie 2014;149:144-50

23. Matalon R, Koch R, Michals-Matalon K, Moseley K, Surendran S, Tyring S, et al. Biopterin responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. februarie 2004;6(1):27- 32

24.

Blau N, Bélanger-Quintana A, Demirkol M, Feillet F, Giovannini M, MacDonald A, et al. Optimizing the use of Sapropterin (BH(4)) in the management of phenylketonuria. Mol Genet Metab. aprilie 2009;96(4):158-63

25. Lee P, Treacy EP, Crombez E, Wasserstein M, Waber L, Wolff J, et al. Safety and efficacy of 22 weeks of treatment with Sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonuria. Am J Med Genet A. 2008;146A(22):2851-9

26. Feillet PF, Clarke L, Meli C, Lipson M, Morris AA, Harmatz P, et al. Pharmacokinetics of Sapropterin in Patients with Phenylketonuria. Clin Pharmacokinet. 1 decembrie 2008;47(12):817-25

27.

P. Staff. Physicians’ Desk Reference, 66th edition PDR Network. NJ: Montvale; 2011

28. Kyriakie Sarafoglou, MD et Georg.F.Hoffmann MD: Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism, Phenylketonuria ;Chapter 13: 163-168

29.

Michael J. Lentze, Bonn Annales Nestle, Phenylketonuria, vol 68, nr2 2010

30.

Lenke RR, Levy HL. Maternal phenylketonuria N Engl J Med. 1980; 303: 1202-1208

31.

NIH: Phenylketonuria: screening and management.NIH Consensus Statament: 2000, 17: 1-33

32. Blau N, Duran M, Dionisi-Vinci C (Eds) Physician`s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-up of Inherited Metabolic Diseases [Internet]. Heidelberg: Springer; 2014. p. 3-23

33. Gordon P, Thomas JA, Jurecki E.

Evolving patients selection and clinical benefic criteria for Sapropterine dihydrochloride treatment of PKU patients . Mol Genet Metab 2012; 105:672-676

34. Cunningham A, Bausell H, Braun M et all.

Recommendations for the use of saproptreine in phenilketonuria . Mol Genet Metab 2012; 106:269-276

35. Keil S, Anjema K, van Spronsen FJ et al (2013) Long-term follow-up and outcome of phenylketonuria patients on Sapropterin: a retrospectiv study.Pediatrics 131:e1881-e1888

36. P.Guldberg. F.Rey, J.Zschocke, V.Romano.; A European Multicenter Study of Phenylalanine hydroxylaze deficiency: classification of 105 mutation and general system for genotype- based prediction of matabolic fenotype, Am.J. hum.Genet.63 (1998) 71-79

37.

Van Spronsen, M. van Rijn, B.Dorgelo et all, Phenylalanine tolerance can already reliably be assessed at the age of 2 years in patient with PKU, J.INHERIT.Metab.DIS.32(2009) 27-31

38. Ruiz Pons M, Sanchez-Valverde Visus F, Dalmau Serra J. Nutritional treatment of inborn errors of metabolism. Madrid: ERGON;2007.p.68-81

39.

N.Blau,F.J. van Spronsen, H.Levy, Phenylketonuria, Lancet 376 (2010) 1417-1427

40.

J.H. Walter, F.J. White, S.K. Hall, A.MacDonald, G.Rylance, S.Boneh, D.E.Francis, G.J. Shortland, Schmidt

, A. Vail, Hau practical are recommendations for dietary control in phenylketonuria, Lancet 360

(2002) 55-57

41. R. Koch, C.Azen, E.g.Friedman, K.Fishler, C.Baumann-Frischling, T.Lin, Care of adult with phenylketonuria, Eur.J.Pediatr.155 (1996) S90-S92

42. Report of Medical Research Council Working Party on Phenylketonuria : recommendations on the dietary management of phenylketonuria, Arch. Dis. Child. 68(1993) 426-427

43. P.T.Katzmarzyk, S.R.Srinivasan, W.Chen, R.M.Malina, C.Bouchard, G.S.Berenson, Body mass index , waist circumference, and clustering of cardiovascular disease risk factors in a biracial sample of children and adolescents, Pdiatrics 114 (2004)e198-e205

44. M.I.Goran, C.Toledo-Corral, M.J.Weigensberg, Persistence of pre-diabetes in overweght and obese Hispanic children : association with progressive insulin resistance, poor beta-cell function, and increasing visceral fat, Diabetes 57 (2008) 3007-3012

45. A.M.Fredriks, S. Van Buuren, M.Fekkes, S.p.Verloove-Vanhorick, J.M.Wit, Are age reference for waist circumference, hip circumference and waist-hip ratio in Dutch children useful in clinical practice ? Eur. J. Pediatr. 164 (2005) 216-222

46.

J.Pietz, R.Dunckelmann, A.Rupp, D.Rating, H.M.Meinck, H.Schmidt, H.J.Bremer, Neurological outcome in adult pacients with early-treated phenylketonurie ,Eur. J. Pediatr. 157 (1998) 82-830

47.

J.Weglage, Comments on behaviour in early treated phenylketonuria, Eur.J.pediatr. 159 (2000)S94-S95

48. B.K.Burton, L.Leviton, Reaching out to the lost generation of adults with early-treated phenylketonuria, Mol.Genet.Metab.101(2010) 146-148

49. K.Anjema, M.van Rijn, P.H.Verkerk, J.G.Burgerhof, Heiner-Fokkema, F.J.van Spronsen, PKU:High plasma phenylalanine concentrations are associated with incresed prevalence of mood swings, Mol. Genet. Metab. (Jun. 2 2011)

ANEXE

Anexa 1 - Metodologia de recoltare pe dry spot

8.1.1

Recoltarea probelor

Ce se recoltează?

Se recoltează câte o picatură de sânge la fiecare nou născut

De la cine se recoltează?

De la toți nou-născuții din maternitate

Când se recoltează?

La nou-născuții normoponderali și hrăniti cu lapte: a 3 - 5-a zi de viață (în ziua externării din maternitate sau în ziua premergătoare externării). Dacă se externează a 2-a zi de la naștere se recoltează în această zi.

La prematuri, subponderali, sau nou-născuți hrăniti inițial cu soluții glucozate și electrolitice, fără proteine (aminoacizi), se recoltează a 3 - 5-a zi de la introducerea alimentației lactate.

Cum se recoltează?

Prin înțeparea, cu ac sau lanțetă de unică folosință, a tegumentelor de pe călcâi (la nivelul ariilor laterale ale feței plantare).

Suprafața de pe care se recoltează se curăță cu alcool, urmând să se facă recoltarea abia după ce suprafața s-a uscat. Înțeparea nu trebuie să fie mai adâncă de 2.0 mm, deoarece se poate produce lezarea osului.

Pe ce se recoltează?

Pe hârtie de filtru specială (trimisă maternității de laboratorul de referință din I.O.M.C.), tăiată în bandelete dreptunghiulare.

Pe fiecare bandeletă se depune câte o picatură de sânge, pe suprafețele marcate cu cercuri cu diametrul de 15 - 16 mm (tipărite în prealabil).

După înțepătură, prima picătură se îndepărtează.

Hârtia de filtru se atinge ușor de o singură picatură mare (cantitate suficientă)de sânge care trebuie să îmbibe uniform hârtia de filtru, în toată grosimea ei și pe toată suprafața delimitată de cercul exterior fără însă a atige piciorul. Pentru a se realiza acest lucru, este preferabil ca picatură de sânge să fie depusă pe

„spatele” bandeletei și să se urmărească colorarea în roșu a suprafeței cercului tipărit pe „față”.

Trebuie evitată cu strictețe stoarcerea suprafeței înțepate pentru a se evita hemoliza sau amestecarea cu alte fluide din țesuturi.

Nu se pun straturi successive de picături de sânge pentru că există posibilitatea formării crustelor pe hârtia de filtru.

Se recoltează câte 1 picatură pe bandeletă și se înregistrează atâția copii câte probe s-au recoltat.

Nu se lasă locuri goale (cercuri goale) pe bandeletă.

Dacă sunt mai puțini copii decât locuri pe bandeletă, se taie bandeleta și restul se va folosi la recoltarea viitoare.

Uscarea picaturilor de sânge

de pe bandeletă se face la temperatura camerei, nu la o sursă de căldură și nu în lumina directă (reșou, calorifer, bec electric, cuptor, soare fierbinte) și în poziție orizontală. Timp de uscare minim 3 secunde.

După uscare, bandeletele vor fi trimise la laboratorul de referință. Dacă dureaza mai mult de 3-4 zile până la trimitere, vor fi ambalate în săculeți de pastic etanș și păstrate la frigider, până la trimitere.

8.1.2

Identificarea probelor

Se completează tabelul de identificare, după modelul transmis. Datele se înscriu corect și citeț, pentru ca să se poată identifica ulterior fiecare copil și pentru ca să se poată transfera în baza de date a Programului. Insistăm să se noteze și numărul de telefon al unui membru din familie.

Nu se sar numere (Ex: 1,2,3,7,8,9).

La fiecare trimitere, numerele de identificare încep de la 1 (fiecare nou tabel începe cu numărul 1).

8.1.3

Trimiterea probelor la laboratorul de referință

Probele se trimit prin poștă la adresa de referință sau prin curier la laboratorul de screening neonatal.

SCREENING NEONATAL- RECOLTAREA SPOTURILOR DE SÂNGE

Aria hasurata indica zona de sigu- ranta pentru locul de puncționare

Dezinfectați locul de punctie cu alcool.

Stergeți-l apoi cu o compresă sterilă.

Hârtia de filtru specială se pune în contact cu picătura mare de sânge. Se va avea grijă că sângele să îmbibe hârtia față/verso, umplând întreg cercul. Pentru a mări fluxul de sânge, se poate presa blând, intermitent, zona ce cuprinde locul de puncționare.

Încalziți locul de puncție cu un prosop moale, umezit cu apă caldă, timp de 3-5 min

Se puncționeaza calcaiul în zona hașurată. Se șterge prima picatură de sânge cu o compresă sterilă. Se lasă să se formeze o altă picătură mare de sânge

Anexa 2 - Tabel înregistrare nou-născuți

MATERNITATEA .......................................................................................

NR. CRT.

NUME PRENUME

NUME MAMĂ

DATA

Nașterii

DATA

Recoltării

CNP COPIL SAU CNP MAMA

ADRESA

NUME ASISTENTĂ

Anexa 3 - Subtipuri de hiperfenilalaninemie (forme clinice)

Subtip HPA

Activitate enzimatică

reziduală a PAH

Nivelul plasmatic al

Phe

Toleranță la Phe la

vârsta de 5 ani

PKU clasic

< 1%

>1200 μmol/L

<21mg/kg/zj

PKU forma ușoară

1-3%

360-1200 μmol/L

21-50mg/kg/zi

HPA non PKU / HPA

ușoară

>3%

<360 μmol/L

>115mg/kg/zi

Anexa 4 - Aportul zilnic recomandat de Phe, Tyr și proteine pentru copiii și adulți cu deficit de PAH*

Vârstă

Phe (mg/kgc)

Tyr (mg/kgc)

Proteine (g/kgc)

Sugari

0-3 luni

25-70

300-350

3-3,5

3-6 luni

20-45

300-350

3-3,5

6-9 luni

15-35

250-300

2,5-3

9-12 luni

10-35

250-300

2,5-3

Phe (mg/zi )

Tirozină (g/zi )

Proteine (g/zi )

Copii 1-11 ani (fete, băieți)

1-4 ani

200-400

1,72-3,00

>30

4-7 ani

210-450

2,25-3,50

>35

7-11 ani

220-500

2,55-4,00

>40

Phe (mg/zi )

Tirozină (g/zi )

Proteine (g/zi )

Copii peste 11 ani, fete,

adulți

11-15 ani

250-750

3,45-5,00

>50

15-19 ani

230-700

3,45-5,00

>55

>19 ani

220-700

3,75-5,00

>60

Phe (mg/zi )

Tirozină (g/zi )

Proteine (g/zi )

Copii1-11 ani, băieți, adulți

11-15 ani

225-900

3,38-5,50

>55

15-19 ani

295-1.100

4,42-6,50

>65

>19 ani

290-1.200

4,35-6,50

>70

Phe (mg/zi)

Tirozină (mg/ZI)

Proteine (g/zi)

Sarcină/lactație**

Trimestrul 1

265-770

6.000-7.600

> 70

Trimestrul 2

400-1.650

6.000-7.600

> 70

Trimestrul 3

700-2.275

6.000-7.600

Lactație

700-2.275

6.000-7.600

*Ross Nutrition Suport Protocols,2001

**Genetic Metabolic Dietitians International-Southeast Regional Newborn Screening and Genetics Collaborative

Anexa 5 - Durata de suprimare a Phe din dieta în funcție de nivelul Phe plasmatice*

Fenilalanina Plasmatică (μ mol/L)

Durata de suprimare a Phe

240 - 605

24 h

605 - 1.210

48 h

1.210 - 2.420

72 h

>2.420

96 h

Anexa 6 - Aportul dietetic de Phe în funcție de nivelul plasmatic al Phe pretratament*

Fenilalanină plasmatică pretratament

(μmol/L)

Aport dietetic de fenilalanină (mg/kg)

<605

605 - 1.210

1.210 - 1.815

1.815 - 2.240

>2.420

*William L. Nyhan, Bruce A. Barshop, Atlas of Metabolic diseases, second edition Hodder Education ed. London, 2005, Chapter 20, pg.132.

Anexa 7 - Compoziția în fenilalanină și proteine a alimentelor

Phe

(mg)

Proteine

(g)

Glucide

(g)

Lipide

(g)

Calorii

(kJ)

(kcal)

Zarzavaturi

Varză de bruxelles

150

4,5

3,8

0,3

146

Brocoli

120

3,3

2,8

0,2

107

Cartof

100

2,0

15,4

0,1

294

Sfeclă

1,3

5,9

0,1

126

Chimen dulce

2,4

2,8

0,3

Andive

1,8

0,3

0,2

Salată (căpățână)

1,3

1,1

0,2

Ridichi negre

1,4

1,6

0,4

Usturoi

214

6,1

28,4

0,1

575

137

Varză albă

1,4

4,6

0,2

106

Varză roșie

1,5

3,5

0,2

Gulii

1,9

3,9

0,1

Conopidă

2,5

0,3

Varză creață

120

3,0

2,4

0,4

101

Porumb

200

3,3

15,8

1,2

374

Porumb conservă

200

3,3

15,8

1,2

374

Linte

1400

23,5

1,4

1361

325

Măsline

1,4

1,8

13,9

593

142

Vinete

1,2

2,7

0,2

Roșii

1,0

3,5

0,2

Roșii conservă

1,2

3,6

0,2

Ardei capia

1,2

4,7

0,3

117

Phe

(mg)

Proteine

(g)

Glucide

(g)

Lipide

(g)

Calorii

(kJ)

(kcal)

Pătrunjel (rădăcină)

2,9

5,4

0,5

155

Pătrunjel (frunză)

154

4,4

1,3

0,4

105

Arpagic

2,2

3,2

0,3

102

Ridichi

1,1

2,2

0,1

Ridichi albe (lungi)

1,1

1,9

0,2

Morcov

1,0

4,9

0,2

106

Morcov (conservă)

0,6

3,6

0,3

Varză acră

1,5

2,4

0,3

Macriș

2,4

2,3

0,5

Spanac

110

2,5

0,6

0,3

Dovlecel

1,5

16,5

0,6

321

Fasole albă uscată

1400

21,3

47,8

1,6

1259

301

Dovleac (bostan)

1,1

4,8

0,1

102

Hrean

2,8

12,4

0,3

262

Castraveți

0,6

2,1

0,2

Ceapă roșie

1,3

5,8

0,3

126

Țelină

1,6

2,3

0,3

Fasole verde

2,4

5,3

0,2

142

Fasole verde (conservă)

1,2

3,9

0,1

Mazăre verde

400

6,6

12,6

0,5

351

Mazăre verde (conservă)

190

5,2

11,9

0,4

315

Ardei verde

1,2

3,2

0,3

Phe

(mg)

Proteine

(g)

Glucide

(g)

Lipide

(g)

Calorii

(kJ)

(kcal)

Pătrunjel (rădăcină)

2,9

5,4

0,5

155

Pătrunjel (frunză)

154

4,4

1,3

0,4

105

Arpagic

2,2

3,2

0,3

102

Ridichi

1,1

2,2

0,1

Ridichi albe (lungi)

1,1

1,9

0,2

Morcov

1,0

4,9

0,2

106

Morcov (conservă)

0,6

3,6

0,3

Varză acră

1,5

2,4

0,3

Macriș

2,4

2,3

0,5

Spanac

110

2,5

0,6

0,3

Dovlecel

1,5

16,5

0,6

321

Fasole albă uscată

1400

21,3

47,8

1,6

1259

301

Dovleac (bostan)

1,1

4,8

0,1

102

Hrean

2,8

12,4

0,3

262

Castraveți

0,6

2,1

0,2

Ceapă roșie

1,3

5,8

0,3

126

Țelină

1,6

2,3

0,3

Fasole verde

2,4

5,3

0,2

142

Fasole verde (conservă)

1,2

3,9

0,1

Mazăre verde

400

6,6

12,6

0,5

351

Mazăre verde (conservă)

190

5,2

11,9

0,4

315

Ardei verde

1,2

3,2

0,3

Phe

(mg)

Proteine

(g)

Glucide

(g)

Lipide

(g)

Calorii

(kJ)

(kcal)

Fructe

Mere

0,3

12,4

0,4

229

Mere (uscate)

1,4

60,8

1,6

1104

264

Ananas

0,5

13,1

0,2

233

Ananas (conservă)

0,4

20,2

0,2

352

Afine negre

0,6

7,4

0,6

156

Afine roșii

0,3

7,6

0,5

152

Afine roșii (conservă)

0,5

44,4

0,3

765

183

Banane

1,2

21,4

0,2

384

Banane (uscate)

145

3,5

61,0

0,6

1178

281

Gutui

0,4

8,3

0,5

165

Soc

2,5

7,4

1,7

166

Lămâie

0,7

8,1

0,6

170

Cireșe

0,9

14,2

0,3

265

Cireșe (conservă)

0,7

19,5

0,2

344

Măcieșe (fructe)

153

3,6

8,0

1,3

208

Măcieșe (gem)

0,5

58,0

0,6

1010

242

Agreșe

0,8

8,5

0,2

161

Dude (pom)

0,4

11,3

0,3

200

Smochine

1,3

12,9

0,5

257

Pepene roșu

0,6

8,3

0,2

156

Grapefruit

0,6

9,0

0,2

166

Caise

0,9

9,9

0,1

207

Caise (conservă)

0,5

18,0

0,1

315

Phe

(mg)

Proteine

(g)

Glucide

(g)

Lipide

(g)

Calorii

(kJ)

(kcal)

Kiwi

1,0

10,8

0,6

221

Pere

0,5

12,7

0,3

231

Pere (uscate)

2,6

60,1

1,6

1179

282

Pere (conservă)

0,3

18,7

0,1

322

Zmeură

1,3

6,9

0,3

149

Zmeură (conservă)

0,7

20,2

0,3

359

Mandarine

0,7

9,9

0,3

194

Mandarine (conservă)

0,4

18,8

0,2

351

Stafide

2,5

66,2

0,6

1170

280

Vișine

0,9

11,7

0,5

230

Portocale

1,0

9,2

0,2

178

Nectarine

0,8

13,3

0,1

252

Piersici

0,8

9,4

0,1

175

Piersici (conservă)

0,4

18,5

0,0

285

Rubarbă

0,6

1,9

0,1

Struguraș alb

0,9

9,2

0,0

169

Struguraș negru

1,3

1,0

0,2

196

Struguraș roșu

1,1

7,4

0,2

151

Ringlote

0,8

13,5

0,0

239

Gem de caise

0,5

1182

283

Pepene galben

0,9

12,4

0,1

226

Frăguțe

0,8

6,5

0,4

137

Phe

(mg)

Proteine

(g)

Glucide

(g)

Lipide

(g)

Calorii

(kJ)

(kcal)

Prune

0,6

11,4

0,2

207

Gem de prune

1,3

1,8

977

234

Prune (conservă)

0,5

18,1

0,1

315

Prune (uscate)

2,3

53,2

0,6

952

227

Struguri

0,7

16,1

0,3

292

Marmeladă

1,0

60,0

0,9

1060

254

Corcodușe roșii

0,8

10,2

0,9

192

Ciuperci

Champinioane

101

2,8

2,9

0,2

100

Gălbioare

1,5

0,2

0,5

Champinioane (conservă)

2,3

0,6

0,5

Grăsimi

Margarină

0,1

0,0

80,0

3040

720

Unt de cacao

0,0

99,5

3872

925

Untură de gâscă

99,5

3955

945

Margarină

0,5

0,4

3173

760

Ulei de floarea soarelui

99,0

3760

890

Untură de porc

0,1

0,0

99,7

3965

948

Unt

0,7

0,0

83,2

3232

773

Phe

(mg)

Proteine

(g)

Glucide

(g)

Lipide

(g)

Calorii

(kJ)

(kcal)

Carne și preparate din carne

Carne de pui

940

20,6

0,0

5,6

602

144

Cârnați

775

15,5

0,3

25,4

1219

292

Cartaboș

560

12,4

0,0

41,2

1866

446

Parizer

595

11,9

0,2

18,2

885

212

Carne de porc

1065

20,3

0,4

6,8

601

144

Ficat de porc

975

19,5

2,5

5,3

568

136

Salam

650

17,8

0,0

49,7

2303

550

Slănină

450

9,0

0,0

73,0

2893

693

Cremvurști

625

12,5

0,2

20,0

964

231

Lapte și preparate din lapte

Caș camembert

960

17,9

0,0

34,0

1645

393

Iaurt 1,5%

190

3,6

5,6

1,6

221

Iaurt 3,5%

210

3,9

15,5

2,6

432

103

Kefir 3,5%

170

3,3

4,8

3,5

277

Brânză topită

143

2,8

3,1

26,2

1081

259

Lapte de mamă

1,1

7,1

4,0

295

Lapte praf slab

1700

52,7

1564

374

Lapte de vacă 1,5%

180

3,4

4,8

1,6

204

Lapte de vacă 3,5%

170

3,3

4,8

3,6

279

Smântână

168

3,3

3,9

16,0

722

173

Frișcă 30%

120

2,4

3,3

31,7

1325

317

Caș Trapist

1910

35,6

0,0

25,9

1655

396

Phe

(mg)

Proteine

(g)

Glucide

(g)

Lipide

(g)

Calorii

(kJ)

(kcal)

Cereale - făină

Amidon din cartof

0,6

83,4

0,1

1507

361

Griș

441

9,4

73,4

1,0

1419

340

Amidon din grâu

0,4

86,8

0,1

1532

367

Făină din grâu

658

14,0

67,4

1,8

1428

342

Pâine Damin

0,5

57,0

3,4

1095

262

Pesmet din Damin

0,2

87,0

0,2

1490

350

Pâine albă

420

7,6

47,8

1,2

992

237

Biscuiți de casă

418

7,6

74,6

11,0

1822

435

Amidon de porumb

0,3

86,5

0,1

1532

367

Fulgi de porumb

430

7,2

79,7

0,6

1492

357

Orez

390

6,8

77,7

0,6

1455

348

Orez fiert

115

2,0

19,5

0,2

370

Amidon din orez

0,8

85,0

0,0

1507

361

Pâine din secară

350

6,2

47,6

1,0

953

228

Chifle

440

8,3

49,6

1,9

1062

254

Ouă

Albuș de ou

760

11,1

0,7

0,2

229

Albuș de ou (1 ou)

243

3,6

0,2

0,0

Praf de ou

0,3

6,1

1,5

167

Gălbenuș de ou

790

16,1

0,3

31,9

1576

377

Gălbenuș de ou (1 ou)

142

2,9

0,0

5,7

284

Phe

(mg)

Proteine

(g)

Glucide

(g)

Lipide

(g)

Calorii

(kJ)

(kcal)

Băuturi - sucuri

Vin de mere

192

Suc de mere

0,1

11,8

199

Suc de ananas

0,4

12,1

0,1

213

Vin alb, roșu

0,1

3,5

324

Suc de sfeclă

1,1

8,1

153

Suc de lămâie (proaspăt)

0,4

7,2

0,1

130

Coca-cola

10,3

164

Coca-cola light

0,02

0,8

0,2

Vin desert

0,2

670

160

Fanta light

0,4

Fanta portocală

9,6

161

Suc grapefruit

0,5

11,3

0,1

202

Suc grapefruit (proaspăt)

0,6

8,6

0,1

157

Bere (hamei)

0,5

9,0

204

Suc de zmeură

0,3

7,1

125

Sirop de zmeură

65,8

1118

267

Suc mandarină (proaspăt)

0,9

10,1

0,3

195

Suc vișine (proaspăt)

0,3

13,9

276

Suc portocală

0,7

10,2

0,2

190

Suc portocală (proaspăt)

0,7

10,7

0,2

196

Suc de roșii

0,8

3,4

Pepsi light

Phe

(mg)

Proteine

(g)

Glucide

(g)

Lipide

(g)

Calorii

(kJ)

(kcal)

Șampanie

0,2

351

Suc de struguraș negru

0,4

13,4

232

Suc de struguraș roșu

0,4

13,2

228

Suc de morcov

0,6

4,9

Bere brună

0,4

164

Bere deschisă (blondă)

0,2

3,0

175

Sprite

9,8

168

Sprite light

Suc de strugure

0,2

17,0

287

Anexa 8 - Testul de încărcare cu Sapropterină la 48 ore

Ziua 1

La ora 8:00 (T0): se recoltează Phe plasmatică, se trimite la laborator și se administrează Sapropterină 20 mg/kg.

Ziua 2

La ora 8:00 (T1): se recoltează fenilalanină plasmatică, se trimite la laborator și se administrează a 2-a doză de Sapropterină de 20 mg/kg.

Ziua 3

La ora 08:00 (T2): se recoltează a 3-a probă de sânge (fenilalanină plasmatică) și se trimite la laborator.

Rezultatele pozitive sunt definite ca reducere a nivelului Phe în sânge de cel puțin 30%, în raport cu valoarea analizei preliminare în orice moment al testării.

Dacă nivelul de fenilalanină în sânge înaintea testării este mai mic de 400 µmol/L se mărește aportul de fenilalanină până când nivelul fenilalaninei depășește acest nivel (400 µmol/L) și testul poate fi efectuat conform protocolului*.

* Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C.

Phisician’s Guide to the Diagnosis, Treatment and Follow-up of Inherited Metabolic Diseases . Springer Verlag ed, Berlin –Heidelberg, 2014.

Anexa 9 - Grade de recomandare și nivele ale dovezilor

Tabel 1. Clasificarea tăriei aplicate gradelor de recomandare

Standard

Standardele sunt norme care trebuie aplicate rigid și trebuie urmate în cvasitotalitatea cazurilor, excepțiile fiind rare și greu de justificat.

Recomandare

Recomandările prezintă un grad scăzut de flexibilitate, nu au forța standardelor, iar atunci când nu sunt aplicate, acest lucru trebuie justificat rațional, logic și documentat.

Opțiune

Opțiunile sunt neutre din punct de vedere a alegerii unei conduite, indicând faptul că mai multe tipuri de intervenții sunt posibile și că diferiți medici pot lua decizii diferite. Ele pot contribui la procesul de instruire și nu necesită justificare.

Tabel 2. Clasificarea puterii științifice a gradelor de recomandare

Grad A

Necesită cel puțin un studiu randomizat și controlat ca parte a unei liste de studii de calitate publicate pe tema acestei recomandări (nivele de dovezi Ia sau Ib).

Grad B

Necesită existența unor studii clinice bine controlate, dar nu randomizate, publicate pe tema acestei recomandări (nivele de dovezi IIa, IIb sau III).

Grad C

Necesită dovezi obținute din rapoarte sau opinii ale unor comitete de experți sau din experiența clinică a unor experți recunoscuți ca autoritate în domeniu (nivele de dovezi IV).

Indică lipsa unor studii clinice de bună calitate aplicabile direct acestei recomandări.

Grad E

Recomandări de bună practică bazate pe experiența clinică a grupului tehnic de elaborare a acestui ghid.

Tabel 3. Clasificarea nivelelor de dovezi

Nivel Ia

Dovezi obținute din meta-analiza unor studii randomizate și controlate

Nivel Ib

Dovezi obținute din cel puțin un studiu randomizat și controlat, bine conceput

Nivel IIa

Dovezi obținute din cel puțin un un studiu clinic controlat, fără randomizare, bine concepute

Nivel IIb

Dovezi obținute din cel puțin un studiu quasi-experimental bine conceput, preferabil de la mai multe centre sau echipe de cercetare

Nivel III

Dovezi obținute de la studii descriptive, bine concepute

Nivel IV

Dovezi obținunte de la comitete de experți sau experiență clinică a unor experți recunoscuți ca autoritate în domeniu

Aprobat de

Textul este prelucrat automat din sursa indicată; numerotarea și legăturile pot conține erori. Referințele subliniate duc la actele citate, așa cum au fost identificate de noi.